Anemije

Anemija

Anemija

Anemija je jedna od najčešćih bolesti ili bolje rečeno bolesnih stanja u medicini. Anemija se može javiti ili kao bolest ili što je češće kao znak ili simptom brojnih bolesti. Bez obzira kako nastaje i čime je uzrokovana njena definicija je uvijek ista: to je stanje smanjenog broja eritrocita u perifernoj krvi. Manjak eritrocita i anemiju najbolje se može odrediti mjerenjem mase eritrocita pomoću izotopske metode razrijeđenja. Međutim takav način određivanja je vrlo neprikladan i skup, pa se u rutinskom radu pribjegava puno praktičnijim i jednostavnijim postupcima kao što su određivanje koncentracije hemoglobina, hematokrita i broja eritrocita:

  • Određivanjem koncentracije hemoglobina mjeri se pigment koji služi kao glavni prenositelj kisika u krvi. Koncentracija hemoglobina se izražava u gramima na litru pune krvi (g/L);
  • Hematokrit predstavlja postotak volumena pune krvi koji zauzimaju eritrociti;
  • Ukupni broj eritrocita je određen brojem eritrocita u jedinici pune krvi. Broj eritrocita se izražava u milijonima eritrocita na μL pune krvi.

Navedene su referentne vrijednosti krvne slike, temeljnih testova koji u kliničkoj medicini najbolje određuju prisustvo odnosno odsustvo anemije. Prema SZO anemija je određena koncentracijom hemoglobina. U muÅ¡ke osobe anemija je prisutna ako je hemoglobin <130 g/L, a u ženske osobe ako je hemoglobin <120 g/L. Navedene “normalne” vrijednosti u tablici i njihov raspon nose u sebi određene nepreciznosti. Anemiju ima i oko 2.5% osoba iako su njihove vrijednosti unutar predviđenog normalnog raspona. PoÅ¡to je raspon vrlo Å¡irok muÅ¡ka osoba može izgubiti i do 15% mase eritrocita (hemolizom ili krvarenjem) a da je hematokrit joÅ¡ uvijek unutar referentnih vrijednosti.

Koncentracija sva tri mjerna parametra crvene krvne slike ovisi o odnosu eritrocitne mase i plazme. To znači da će im vrijednosti biti niže ako je eritrocitna masa smanjena u odnosu na plazmu ili ako je plazma povećana u odnosu na eritrocitnu masu. Npr. u trudnice se eritrocitna masa pri kraju trudnoće povećava za oko 25% a plazma za oko 50% što ima za posljedicu smanjenje koncentracije hemoglobina, hematokrita i broja eritrocita, iako je apsolutna masa eritrocita povećana. U izrazito dehidriranog bolesnika s anemijom laboratorijski znaci anemije biti će uočljivi tek nakon korekcije manjka plazme. Osobe koje žive na visinama, te pušači koji su davatelji krvi imaju u prosjeku više vrijednosti hemoglobina i hematokrita od ostale zdrave populacije.

Dijagnostika anemija

Dva su temeljna pristupa dijagnostici anemija. Prvi, kinetički pristup polazi i nastoji utvrditi mehanizam koji je doveo do anemije i drugi morfološki pristup koji dijeli anemije s obzirom na veličinu srednjeg volumena eritrocita (MCV) i retikulocitnog odgovora.

Kinetički pristup: Anemija se može javiti zbog jednog od tri neovisna mehanizma: smanjeno stvaranje eritrocita, ubrzano propadanje eritrocita i gubitak eritrocita.

Smanjeno stvaranje eritrocita:

Tijekom 24 sata u normalnim bazalnim uvjetima 1% ukupne mase eritrocita propada i zamjenjuje se novostvorenim eritrocitima iz koštane srži. Anemija će se javiti ako koštana srž ne stvori potrebnu količinu eritrocita koja će nadomjestiti stanice koje propadaju zbog starosti. Ovaj tip anemije se zove anemija zbog smanjene efektivne eritrocitopoeze ili hipoproliferativna anemija a može nastati zbog: 1. nedostatka Vit. B12, folne kiseline ili željeza; 2. primarne bolesti koštane srži kao što su aplastična anemija, izolirana aplazija crvene loze, sindrom mijelodisplazije i infiltracija tumorom; 3. Niska razina trofičkih hormona koji stimuliraju stvaranje eritrocita kao što je eritropoetin u kroničnom bubrežnom zatajenju, hormon štitnjače i androgeni. Stoga je ovaj tip anemije posljedica slabosti koštane srži da održi svoju funkciju i nadomjesti potrebnu bazalnu količinu eritrocita koja fiziološki propada.

Povećano propadanje eritrocita:

Eritrociti u prosjeku žive oko 120 dana. Život eritrocita koji je kraći od 100 dana govori za ubrzano propadanje ili hemolizu eritrocita. Anemija će se javiti u trenutku kada koštana srž više nije u mogućnosti da nadomjesti oko 5% eritrocitne mase dnevno. U tom času duljina života eritrocita iznosi oko 20 dana, a koštana srž maksimalno kompenzira hemolizu i stvara pet puta više eritrocita nego u bazalnim uvjetima. Ovaj se tip anemije naziva hemolitička anemija.

Gubitak eritrocita:

Gubitak krvi odnosno eritrocita je najčešći uzrok anemije. Krvarenje se može očitovati kao: 1. Klinički jasno krvarenje zbog traume, melene, hematemeze ili menometroragije; 2. Okultno krvarenje kakvo se vidi kod raka ili polipa debelog crijeva; 3. Iatrogeni tip krvarenja zbog čestih venepunkcija za dijagnostičke pretrage, nakon opetovanih dijaliza ili prečestih darivanja krvi i krvnih pripravaka.

MorfoloÅ¡ki pristup: Temeljem veličine eritrocita anemije se također mogu podijeliti u nekoliko skupina (tablica 3.). Danas se pomoću automatskih brojača stanica može vrlo precizno odrediti veličina eritrocita. Brojači mogu u vrlo kratkom vremenu izmjeriti MCV na uzorku viÅ¡e milijona eritrocita. Uz srednju vrijednost automatski brojači pokazuju i odstupanje od te vrijednosti. To je koeficijent varijacije eritrocitnog volumena, i u biti je standardna devijacija krivulje raspodjele eritrocitnog volumena koja se izražava kao postotak MCV, a naziva se distribucijska Å¡irina eritrocita (RDW – engl. red cell distribution width). Povećanje ove vrijednosti govori za prisustvo stanica različitih veličina. No takav nalaz nema veće dijagnostiÅ¡ke vrijednosti. Tablica 2. prikazuje podjelu anemija prema veličini eritrocita.

Makrocitna anemija:

Temeljna značajka makrocitnih anemija je povećani MCV iznad 100 fL. Povećani MCV pokazuju retikulociti. Stoga svako ono stanje koje dovodi do izrazito povećanog broja retikulocita istodobno će se očitovati i makrocitozom. Poremećaj sinteze nukleinskih kiselina u nezrelim prethodnim stanicama eritroidne loze uzrokuje pojavu makrocitoze. Ovaj poremećaj je redovit u stanjima manjka folne kisleine i vitamina B12, ili nakon primjene lijekova antimetabolita koji interferiraju sa sintezom nukleinskih kiselina kao što su hidroksiureja, citarabin i zidovudin. Poremećaj u sazrijevanju eritrocita u bolesnika s mijelodisplazijom i akutnom leukemijom može dovesti do pojave makrocitoze. Usto makrocitoza se javlja kao posljedica prekomjernog uživanja alkohola, bolesti jetre i štitnjače. Treba naglasiti da je makrocitna anemija čest problem u ordinaciji opće prakse, posebice u starijih osoba. Makrocitoza se opaža u oko 2-4% pregledanih bolesnika, a u starijih osoba i do 6%. Tablica 3. prikazuje Bolesti i stanja koja uzrokuju makrocitozu.

Najčešći uzroci makrocitoze:

  • POREMEĆAJ METABOLIZMA DNA: Deficit vitamina B12 Deficit folne kiseline Lijekovi: Hidroksiurea Zidovudin Citarabin Metotreksat Azatioprin 6-merkaptopurin Kladribin
  • POMAK PREMA NEZRELIM OBLICIMA ERITROCITA ILI «STRES ERITROCITOZA»: Retikulocitoza Djelovanje eritropoetina Aplastična anemija Izolirana aplazija crvene loze
  • PRIMARNA BOLEST KOÅ TANE SRŽI: Sindrom mijelodisplazije Kongenitalna diseritropoetična anemija Leukemija velikih granuliranih limfocita
  • POREMEĆAJI LIPIDA: Bolesti jetre Hipotireoza Hiperlipidemij
  • MEHANIZAM NEPOZNAT: Intoksikacija alkoholom Multipli mijelom i druge bolesti plazma stanica

Mikrocitna anemija: U mikrocitne anemije MCV je snižen i obično je ispod 80 fL (tablica 2.). Mikrocitoza u biti predstavlja sniženu količinu hemoglobina u eritrocitu, te je obično praćena sniženjem vrijednosti MCH i MCHC, indeksa koji određuju srednju koncentraciju hemoglobina u eritrocitu. U razmazu periferne krvi temeljna morfološka značajka je hipokromija. Mikrocitna anemija je uzrokovana nedostatkom ili manjkom željeza (sideropenična anemija, anemija kroničnog infekta), rijetko nedostatkom bakra), poremećajem sinteze hema (otrovanje olovom, te kongenitalna i stečena sideroblastična anemija) i smanjenom sintezom globina (talasemija i druge hemoglobinopatije).

Normocitna anemija: U normocitne anemije vrijednost MCV je u normalnim granicama i kreće se od 80 – 100 fL. U ovu skupinu ubraja se iznimno veliki broj anemija različitog uzroka i nastanka (tablica 2.). Dio njih se može svrstati u druge morfoloÅ¡ke skupine ako se detaljno pregleda razmaz periferne krvi, koji može pokazivati značajke ranog tipa bilo mikrocitne bilo makrocitne anemije.

DIJAGNOSTIČKI PRISTUP BOLESNICIMA SA ANEMIJOM

Pristup bolesniku s anemijom polazi od postupnika koji je naveden u slici 2. Uz osnovne anamnestičke i fizikalne pokazatelje važno je racionalnim i logičkim pristupom dokazati odnosno isključiti one tipove anemije koji se često javljaju. Zato laboratorijsko ispitivanje počinje pretragama krvne slike koja uključuje određivanje broja eritrocita, koncentracije hemoglobina i hematokrit, izračunavanje eritrocitnih indeksa i broja retiklocita. U širem smislu zbog jednostavnosti i brzine samog postupka gotovo istodobno se određuje broj leukocita, diferencijalna bijela krvna slika i broj trombocita. Pregled razmaza periferne krvi treba obaviti iskusan citomorfolog kako bi uočio mnoge dijagnostički vrijedne promjene koje mogu inače manje iskusnom morfologu proći nezapaženo. Usto mnogi automatski brojači određuju RDW kao mjeru anizocitoze ili varijacije u veličini stanica. No ovaj indeks ima svoja ograničenja posebice stoga što ne ukazuje koji je razlog promjene u veličini stanica ili kakav je oblik tih stanica. Neki brojači mogu ukazati na postojanje mikrocitoze ili hipokromije što se jednostavnije može lagano utvrditi pregledom razmaza krvi.

Eritrocitni indeksi su važni pokazatelji u anemiji. Vrijednosti MCH i MCHC sukladni su s dijagnostičkim pokazateljima koji se dobiju određivanjem MCV (veći odnosno manji eritrociti obično pokazuju veću ili manju vrijednost MCH). Upravo MCV je kritični faktor koji određuje morfološku podjelu anemija (vidi tablicu 2.).Vrijednosti MCV koje su veće od 115 fL uvijek govore za megaloblastičnu anemiju zbog deficita vitamina B12 ili folne kiseline. Snižene vijednosti MCH i MCHC najčešće se opisuju u sideropenije i talasemija. Povećane vrijednosti MCHC nalaze se isključivo u sferocitoze ili eritrocita koji su dehidrirani.

Broj retikulocita pretraga je koja omogućuje razlikovanje nekoliko podskupina anemija. Retikulociti se mogu izraziti kao postotak od ukupne eritrocitne mase, mogu se izračunati kao apsolutni broj ili se mogu izraziti kroz retikulocitni indeks stvaranja. Pomoću postotka moguće je anemiju vrlo brzo svrstati u jednu od kinetičkih podskupina. Referentne vrijednosti broj retikulocita se kreću od 5-15‰. Anemija sa normalnim ili sniženim brojem retikulocta govori za anemiju sa smanjenim stvaranjem eritrocita u koštanoj srži. Te se anemije ubrajaju u veliku skupinu hipoproliferativnih anemija. Anemija s povećanim brojem retikulocta govori za hemolitičku anemiju ili anemiju zbog gubitka krvi. No retikulociti određeni postotkom samo su test probiranja, jer nas rezultat postotka retikulocita može zavarati. Kako bi se povećala osjetljivost i točnost ovog testa uveden je test apsolutnog broja retikulocita.

U odraslih osoba s normalnim brojem eritrocita (5.000.000), 5-15‰ stanica su retikulocti, tj. njihov apsolutni broj iznosi 25.000 – 75.000. U bolesnika s teÅ¡kom anemijom (Hb 60 g/L, HTC 18%, i broj E od 2.000.000) broj retikulocita iznosi 30‰, Å¡to obzirom na referentne vrijednosti (10±5) izgleda kao povećana vrijednost. Međutim tek apsolutni broj retikulocita (60.000 unutar normalnih referentnih vrijednosti) pokazuje da je broj retikulocta normalan a ne povećan. Pri procjeni broja retikulocita treba također voditi računa i o joÅ¡ jednom pokazatelju. Nakon Å¡to iz prethodne nezrele stanice eozinofilnog eritroblasta zavrÅ¡i proces ekstruzije jezgre, novonastala stanica, retikulocit, zadržava svoje tipične karakteristike oko 4 dana, od čega tri dana provodi u koÅ¡tanoj srži a jedan dan u perifernoj krvi. Pojačano lučenje eritropoetina kao kompenzatorni odgovor na anemiju će ubrzati sazrijevanje eritrocita, te uzrokovati puno brži pomak retikulocita iz koÅ¡tane srži u perifernu krv. Zbog toga retikulociti često mogu provesti i do 2.5 dana u perifernoj krvi, Å¡to ima za posljedicu dvostruko povećanje broja retikulocita bez ikakvog povećanja stvaranja eritrocita.

Kako bi se što objektivnije utvrdila veličina odjeljka retikulocita kao mjera veličine eritrocitopoeze danas se često koristi korigirani apsolutni broj retikulocita koji je jednak apsolutnom broju retikulocita podijeljenom s vremenom sazrijevanja retikulocita (u danima).

Uzročna podjela hemolitičkih anemija

EKSTRAVASKULARNA RAZGRADNJA ERITROCITA Unutarnji defekt eritrocita: Deficit enzima (G6PDH, PK) Hemoglobinopatije (anemija srpastih stanica, talasemije, nestabilni hemoglobini) Deficit membrane (hereditarna sferocitoza, eliptocitoza) Vanjski defekt eritrocita: Bolesti jetre Hipersplenizam Infekcije (malarija, bartonela) Oksidativne tvari (dapson, nitriti, anilinske boje) Druge tvari (olovo, ubod insekta ili zmije) Mikroangiopatska (DIK, TTP-HUS) Autoimuna hemolitička anemija (topla ili hladna antitijela, lijekovi) Infuzija intravenoznog imunoglobulina Leukemija velikih granuliranih limfocita
INTAVASKULARNA RAZGRADNJA ERITROCITAMikroangiopatija (npr. aortna stenoza, biološka valvula) Transfuzijska reakcija (inkompatibilnost ABO sustava) Infekcije (klostridija sepsa, teška malarija) Paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću Paroksizmalna noćna hemoglobinurija Nakon intravenske primjene Rho(D) imunoglobulina Nakon intravenske primjene hipotoničnih otopina Ujed zmije

Indeks stvaranja retikulocita (RPI) još je jedna praktična mjera retikulocitnog odgovora. Tim se indeksom istodobno korigiraju dva problema broja retikulocita: prvo je stupanj prisutne anemije (izražava se na HTC od 45) i drugo je život retikulocita u perifernoj krvi (umjesto jedan uzima se dva dana). Jednadžba je:

RPI = Rtc(%) x (HCT : 45) x (1 : 2)

Normalna vrijednost RPI iznosi oko 1.0. Kada su vrijednosti 2.0 i iznad nalaz govori za izraziti i dobar odgovor koštane srži stvaranjem retikulocita. Ako se dokaže izraziti porast broja retikulocita bez znakova gubitka krvi treba svakako isključiti hemolitičku anemiju.

Razmaz periferne krvi:

Razmaz periferne krvi može otkriti vrlo vrijedne pokazatelje koji su važni u dijagnostici pojedinih anemija posebice hemolitičkih (tablica 4.). Ovdje su navedene samo najčešće i najtipičnije morfoloÅ¡ke promjene. Hipersegmentacija neutrofilnih granulocita posljedica je poremećaja u sintezi DNA i često prati deficit folne kiseline i vitamina B12. Uz eritrocite makroovalocite nađe se hipersgmentacija jezgara ganulocita koja je određena prisustvom >5% granulocta s pet i viÅ¡e segmenata i/ili prisustvom jednog ili viÅ¡e neutrofilnih granulocita sa Å¡est i viÅ¡e segmenata. Eritrociti s jezgrom tj. eritroblasti se normalno ne nalaze u perifernoj krvi. Njihovo prisustvo upućuje na hemoglobinopatije (anemija srpastih stanica, talasemija), hemolitičke anemije nakon splenektomije, te mijeloftizične anemije zbog potiskivanja normalnog krvotvornog tkiva zloćudnim tumorskim tkivom. Automatski brojači stanica ne moraju prepoznati neke važne dijagnostičke morfoloÅ¡ke pokazatelje razmaza periferne krvi kao Å¡to su fragmentacija eritrocita (eritrociti poput Å¡ljema) u mikroangiopatske hemolitičke anemije, mikrosferocite u autoimunehemolitičke anemije i hereditarne sferocitoze, eritrocite poput suze u mijelofibroze. Razmaz periferne krvi predstavlja temeljni dijagnostički pristup u brojnih nasljednih hemolitičkih bolesti kao Å¡to su hereditarna sferocitoza (mikrocferociti), hereditarna eliptocizoza (eliptociti), hereditarna akantocitoza (akantociti), talasemija (eritrociti poput cilja – target eritrociti), anemije srpastih stanica (drepanociti) i mnogi drugi.

Prema tome kada se utvrdi anemija nastojanja su da se dokaže morfološka karakteristika i kinetički tip anemije. Već takav pristup određuje i dijagnostički postupak. Važno je naglasiti da je neophodno stalno pratiti razinu i težinu izraženosti anemije određivanjem E, Hb, HTC i Rtc. Brzi pad vrijednosti eritrocita u slučaju da nema retikulocita govori za aplaziju. S druge strane brzi pad eritrocita uz povećane retikulocite ukazuje na akutnu hemolitičku anemiju ili gubitak krvi.

Mikrocitna anemija zbog manjka željeza kao česta anemija i veliki javnozdravstveni problem zahtijeva dodatno objašnjenje kada je riječ od dijagnostičkom pristupu. Kod sideropenije treba uvijek imati na umu da anemija nije bolest već znak kroničnog manjka željeza (kronično krvarenje, povećane potrebe, smanjeni unos). S laboratorijskog stajališta važno je točno odrediti i pratiti stupanj deficita željeza u organizmu (tablica 6.) Iz tablice je vidljivo kako se deficit povećava i sve je teži tako se mijenjaju laboratorijski pokazatelji tj. smanjuje se koncentracija željeza u serumu, saturacija transferina i koncentracija feritina (manjak odnosno nedostatak željeza u rezervama). Istodobno raste količina slobodnog transferina, kao i protoporfirina u stanicama eritrocita. Citokemijskim bojanjem željezo se ne može dokazati u stanicama mononuklearno/makrofagnog sustava u koštanoj srži. Ako i dalje traje uzrok gubitka odnosno manjka željeza postupno se razvija tipična mikrocitna, hipokromna anemija s drugim kliničkim pokazateljima manjka željeza (krhki nokti, upala sluznice usne šupljine i dr.).

Koštana srž (Slika 2) obično ne daje previše dodatnih dijagnostičkih informacija. Pojačana eritrocitopoeza ukazuje na dobar odgovor koštane srži na anemiju. Nekad prije vrlo popularno bojanje koštane srži na prisustvo željeza (potpuni nedostatak željeza u slučaju sideropenične anemije) danas se praktički ne koristi jer se dijagnoza sideropenije postavlja određivanjem željeza, transferina i feritina u serumu. Najvažnija indikacija za punkciju koštane srži je pancitopenija ili prisustvo mladih oblika mijeloidne loze u perifernoj krvi npr. blasta.

Laboratorijske osobitosti manjka željeza u organizmu

Željezo u stanicama

koštane srži

Normala Deficit Fe Deficit Fe Deficit Fe

bez anemije uz blagu anemiju uz izrazitu anemiju


Serumsko željezo μg/dL

Transferin (TIBC) μg/dL

Saturacija transferina (%)

Hemoglobin g/L

Morfologija eritrocita

Feritin ng/ml

Protporfirin u eritrocitima

ng/ml eritrocita

Druge tkivne promjene

2+/3+ Nema Nema Nema

60-150 60-150 < 60 < 40

300-360 300-390 350-400 > 410

20-50 30 < 15 < 10

normalan normalan 90-120 60-70

normalna normalna hipokromija hipokromija/mikrocitoza

40-200 < 20 < 10 0-10

30-70 30-70 > 100 100-200

Nema Nema Nema epitel/nokti

U tih se bolesnika najčešće dijagnosticira aplastična anemija, sindrom mijelodisplazije, akutna leukemija i mijeloproliferativne bolesti, kao i potiskivanje koštane srži zloćudnim tumorom. Pregled koštane srži može imati dijagnostičku vrijednost u slijedećih stanja i bolesti: megaloblastična eritrocitopoeza (deficit folata i vitamina B12), nedostatak prethodnih nezrelih stanica eritroidne loze (izolirana aplazija crvene loze), vakuolizacija prethodnih nezrelih stanica eritroidne loze (alkoholom ili nekim lijekovima uzrokovana), povećan broj sideroblasta i prstenastih sideroblasta (sideroblastične anemije).

Tek kada se dokaže tip anemije indiciran je etiološki dijagnostički pristup, tj. potrebno je utvrditi uzrok megaloblastične, mikrocitne normocitne i hemolitičk

e anemije. Tijekom dijagnostičkog postupnika utvrđivanja tipa anemije u određenog broja bolesnika će se utvrditi etiologija pa etiološki pristup neće biti potreban (npr. pregledom razmaza periferne krvi i koštane srži dovoljan je dijagnostički test za mnoge nasljedne hemolitičke anemije i bolesti koštane srži). U bolesnika u kojih se uzrok anemije ne utvrdi potrebna je daljnja ciljana etiološka obrada (npr. u hemolitičkih anemija Coombsov test, elektroforeza hemoglobina, aktivnost enzima u eritrocitu, Hamov test).

Anemije 2.50/5, (50.00%), 4
  • Share on Tumblr